دواء جديد يعكس التدهور العقلى المرتبط بالعمر فى غضون ايام
أظهرت دراسة جديدة أجراها علماء من جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو أن جرعات قليلة فقط من عقار تجريبي يمكن أن تعكس التدهور المرتبط بالعمر في الذاكرة والمرونة العقلية لدى الفئران
. تم عرض العقار المسمى ISRIB بالفعل في الدراسات المختبرية لاستعادة وظيفة الذاكرة بعد أشهر من إصابات الدماغ الرضحية (TBI) ،
والضعف الإدراكي العكسي في متلازمة داون ،
ومنع فقدان السمع المرتبط بالضوضاء ،
ومحاربة أنواع معينة من سرطان البروستاتا ، وحتى تعزيز الإدراك في الحيوانات السليمة.
في الدراسة الجديدة ، التي نُشرت في 1 ديسمبر 2020 ، في مجلة الوصول المفتوح eLife ، أظهر الباحثون استعادة سريعة للقدرات المعرفية الشابة لدى الفئران المسنة ، مصحوبة بتجديد خلايا الدماغ والمناعة التي يمكن أن تساعد في تفسير التحسينات في وظائف المخ.
"تظهر التأثيرات السريعة للغاية لـ ISRIB لأول مرة أن مكونًا مهمًا من الخسائر المعرفية المرتبطة بالعمر قد يكون ناتجًا عن نوع من" الانسداد "الفسيولوجي القابل للعكس بدلاً من التدهور الدائم".
تشير البيانات إلى أن الدماغ المسن لم يفقد بشكل دائم القدرات المعرفية الأساسية ، كما كان يُفترض عمومًا ، ولكن بدلاً من ذلك ، لا تزال هذه الموارد المعرفية موجودة ولكن تم حظرها بطريقة ما ، بسبب حلقة مفرغة من الإجهاد الخلوي"
"يوضح عملنا مع ISRIB طريقة لكسر تلك الحلقة واستعادة القدرات المعرفية التي أصبحت معزولة بمرور الوقت."
هل يمكن لإعادة تشغيل إنتاج البروتين الخلوي أن يكون مفتاح الشيخوخة والأمراض الأخرى؟
تم اكتشاف ISRIB في عام 2013 في مختبر Walter ، ويعمل عن طريق إعادة تشغيل آلات إنتاج البروتين في الخلايا بعد أن يتم اختناقها بواسطة إحدى استجابات الإجهاد هذه - وهي آلية مراقبة الجودة الخلوية تسمى الاستجابة المتكاملة للضغط (ISR ؛ ISRIB تعني ISR InhiBitor).
مجهر الكتروني مبرد لجزيء ISRIB
عادةً ما يكتشف ISR مشاكل إنتاج البروتين في الخلية -
وهي علامة محتملة للعدوى الفيروسية أو الطفرات الجينية المعززة للسرطان -
ويستجيب عن طريق كبح آلية تصنيع البروتين في الخلية.
إن آلية الأمان هذه ضرورية للتخلص من الخلايا التي تسيء التصرف ، ولكن إذا علقت في وضع التشغيل في نسيج مثل الدماغ ، فقد تؤدي إلى مشاكل خطيرة ،
حيث تفقد الخلايا قدرتها على أداء أنشطتها الطبيعية.
على وجه الخصوص ، أظهرت الدراسات الحديثة على الحيوانات ، تورط تنشيط ISR المزمن في العيوب المعرفية والسلوكية المستمرة التي لوحظت في المرضى بعد إصابات الدماغ الرضحية ،
من خلال إظهار ذلك ، في الفئران ، موجز ISRIB يمكن للعلاج إعادة تشغيل جهاز ISR واستعادة وظائف المخ الطبيعية بين عشية وضحاها.
غالبًا ما يتم تشبيه العجز الإدراكي لدى مرضى إصابات الدماغ الرضحية بالشيخوخة المبكرة ،
مما دفع الباحثون للتساؤل عما إذا كان يمكن أن يكمن وراء التدهور المعرفي المرتبط بالعمر.
من المعروف أن الشيخوخة تؤثر على إنتاج البروتين الخلوي في جميع أنحاء الجسم ، حيث تتراكم العديد من الإهانات في الحياة وتتلاشى الضغوطات مثل الالتهاب المزمن في الخلايا ،
مما قد يؤدي إلى تنشيط واسع النطاق لـ ISR.
"لقد رأينا كيف يستعيد ISRIB الإدراك لدى الحيوانات التي تعاني من إصابات دماغية رضية ، والتي تشبه في نواح كثيرة نسخة سريعة من التدهور المعرفي المرتبط بالعمر"
. "قد تبدو فكرة مجنونة ، لكن السؤال عما إذا كان الدواء يمكنه عكس أعراض الشيخوخة بحد ذاته كان مجرد خطوة منطقية تالية."
يحسن الإدراك ، ويعزز الخلايا العصبية ووظيفة الخلايا المناعية
في الدراسة الجديدة ، قام باحثون بتدريب الحيوانات المسنة على الهروب من متاهة مائية من خلال إيجاد منصة خفية ،
وهي مهمة يصعب على الحيوانات الأكبر سنًا تعلمها.
لكن الحيوانات التي تلقت جرعات يومية صغيرة من ISRIB خلال عملية التدريب التي استمرت ثلاثة أيام كانت قادرة على إنجاز المهمة وكذلك الفئران الشابة ، أفضل بكثير من الحيوانات من نفس العمر التي لم تتلق الدواء.
ثم اختبر الباحثون المدة التي استمر فيها هذا التجديد المعرفي وما إذا كان يمكن تعميمه على المهارات المعرفية الأخرى.
بعد عدة أسابيع من العلاج الأولي لـ ISRIB ، قاموا بتدريب نفس الفئران لإيجاد طريقها للخروج من متاهة يتغير خروجها يوميًا -
اختبار المرونة العقلية للفئران المسنة التي ، مثل البشر ، تميل إلى التعثر بشكل متزايد في طرقها.
الفئران التي تلقت علاج ISRIB المختصر قبل ثلاثة أسابيع لا تزال تعمل على مستويات الشباب ، بينما استمرت الفئران غير المعالجة في المعاناة.
لفهم كيف يمكن أن يحسن ISRIB وظائف الدماغ ، درس الباحثون نشاط وتشريح الخلايا في قرن آمون ، وهي منطقة دماغية لها دور رئيسي في التعلم والذاكرة ، بعد يوم واحد فقط من إعطاء الحيوانات جرعة واحدة من ISRIB.
وجدوا أن الإشارات الشائعة لشيخوخة الخلايا العصبية اختفت حرفيًا بين عشية وضحاها:
أصبح النشاط الكهربائي للخلايا العصبية أكثر رشاقة واستجابة للتحفيز ، وأظهرت الخلايا اتصالًا أكثر قوة مع الخلايا من حولها مع إظهار القدرة أيضًا على تكوين اتصالات مستقرة مع بعضها البعض عادةً ما يُرى فقط في الفئران الأصغر سنا.
يواصل الباحثون دراسة بالضبط كيف يعطل نظام ISRIB الإدراك في الشيخوخة وغيرها من الحالات وفهم المدة التي قد تستمر فيها الفوائد المعرفية لـ ISRIB.
من بين الألغاز الأخرى التي أثارتها النتائج الجديدة اكتشاف أن ISRIB يغير أيضًا وظيفة الخلايا التائية في الجهاز المناعي ، والتي هي أيضًا عرضة للخلل الوظيفي المرتبط بالعمر.
تشير النتائج إلى مسار آخر يمكن من خلاله أن يحسن الدواء الإدراك لدى الحيوانات المسنة ، ويمكن أن يكون له آثار على أمراض من مرض الزهايمر إلى مرض السكري التي ارتبطت بالالتهاب المتزايد الناجم عن شيخوخة الجهاز المناعي.
كان هذا مثيرًا للغاية بالنسبة لي لأننا نعلم أن الشيخوخة لها تأثير عميق ومستمر على الخلايا التائية وأن هذه التغييرات يمكن أن تؤثر على وظائف المخ في الحُصين".
"في الوقت الحالي ، هذه مجرد ملاحظة مثيرة للاهتمام ، لكنها تعطينا مجموعة مثيرة للغاية من الألغاز البيولوجية لحلها."
تمثل التأثيرات الواسعة مثالاً على "الصدفة" للبحث الأساسي
أظهرت أن العقار يبدو أنه يعزز على الفور القدرات المعرفية لدى الفئران السليمة.
أشارت نتائج تلك الدراسة إلى وجود بعض الإمكانات المعرفية المحصورة في الدماغ والتي كان الجزيء يفتحها بطريقة ما ،
وتساءلت عما إذا كان هذا التعزيز المعرفي الإضافي قد يفيد المرضى الذين يعانون من تلف عصبي من إصابات الدماغ الرضحية.
تعاونت المعامل في دراسة السؤال على الفئران ، وذهلت بما وجدوه.
لم يقم ISRIB بتعويض بعض أوجه القصور الإدراكي لدى الفئران المصابة بإصابات دماغية رضية - بل قام بمحوها.
هذا لم يسبق له مثيل من قبل".
أن تلف الدماغ دائم - لا رجعة فيه. كيف يمكن لعلاج واحد بجزيء صغير أن يجعلها تختفي بين عشية وضحاها؟ "
أظهرت دراسات أخرى أن الخلايا العصبية في جميع أدمغة الحيوانات المصابة بإصابات دماغية رضحية يتم تشويشها تمامًا بواسطة ISR.
إن استخدام ISRIB لتحرير تلك المكابح يتيح لخلايا الدماغ العودة فورًا إلى عملها الطبيعي. في الآونة الأخيرة ، أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات المصابة بإصابات دماغية خفيفة متكررة للغاية -
على غرار الرياضيين المحترفين الذين عانوا من العديد من الارتجاجات الخفيفة على مدى سنوات عديدة -
أن ISRIB يمكن أن يعكس سلوك المخاطرة المتزايد المرتبط بتلف دوائر التحكم في النفس في القشرة الأمامية.
لا تجد في كثير من الأحيان مرشحًا للدواء يظهر الكثير من الإمكانات والواعد". "يُظهر هذا المشروع أيضًا قوة مجتمع UCSF –
إن الاختراقات المذهلة مثل هذه تحتاج إلى أكثر من الذكاء والمهارات التجريبية
إنهم بحاجة أيضًا إلى مانحين على استعداد لسد الفجوة بين الأبحاث الأساسية العظيمة والمنتجات التي يمكن أن تكون مفيدة للغاية للمجتمع."
تم ترخيص ISRIB من قبل شركة Calico ، جنوب سان فرانسيسكو ، كاليفورنيا التي تستكشف بيولوجيا الشيخوخة ، وقد تم اختيار فكرة استهداف ISR لعلاج المرض من قبل العديد من شركات الأدوية الأخرى ،
قد يعتقد المرء أن التدخل في ISR ، وهي آلية أمان خلوية مهمة ، سيكون بالتأكيد له آثار جانبية خطيرة ، ولكن حتى الآن في جميع دراساتهم ، لم يلاحظ الباحثون أيًا منها.
إن هذا يرجع على الأرجح إلى عاملين. أولاً ، لا يتطلب الأمر سوى جرعات قليلة من ISRIB لإعادة تنشيط ISR غير الصحي والمزمن مرة أخرى إلى حالة صحية ، وبعد ذلك لا يزال بإمكانه الاستجابة بشكل طبيعي لمشاكل الخلايا الفردية.
ثانيًا ، ليس لـ ISRIB أي تأثير تقريبًا عند تطبيقه على الخلايا التي تستخدم بفعالية ISR في أقوى أشكالها - ضد عدوى فيروسية عدوانية ، على سبيل المثال.
وبطبيعة الحال ، فإن كلا هذين العاملين يجعل الجزيء أقل عرضة للتأثيرات الجانبية السلبية - وأكثر جاذبية كعلاج محتمل.
"يبدو الأمر جيدًا لدرجة يصعب تصديقها ، ولكن مع ISRIB يبدو أننا قد وصلنا إلى نقطة جيدة للتلاعب بـ ISR من خلال نافذة علاجية مثالية".
آثار ISRIB واسعة النطاق
قد يلعب تنشيط ISR المزمن وما ينتج عنه من انسداد لإنتاج البروتين الخلوي دورًا في مجموعة واسعة بشكل مدهش من الحالات العصبية. فيما يلي الشروط التي يوجد فيها دليل بالفعل على أن ISR يلعب دورًا ، والتي يمكن معالجتها مع وكيل إعادة تعيين ISR مثل ISRIB.
الخرف الجبهي الصدغي
مرض الزهايمر
التصلب الجانبي الضموري (ALS)
التدهور المعرفي المرتبط بالعمر
تصلب متعدد
إصابات في الدماغ
مرض الشلل الرعاش
متلازمة داون
تلاشي اضطراب المادة البيضاء
مرض البريون
ph_abeer_abdalla
إرسال تعليق